野鳥
冬、野鳥は食べ物に困っているのか？
餌台にひまわりの種を置く。置いているそばから、ヤマガラがくる。人懐っこい。次は追い払う様に、ゴジュウカラ。餌台の隣のサンザシの木にはシジュウカラがお待ちかね。次々と舞台上の鳥は変わる。残念ながら、画像は容量オーバーでアップロードできず。
餌台にひまわりの種を置く。置いているそばから、ヤマガラがくる。人懐っこい。次は追い払う様に、ゴジュウカラ。餌台の隣のサンザシの木にはシジュウカラがお待ちかね。次々と舞台上の鳥は変わる。残念ながら、画像は容量オーバーでアップロードできず。
新型コロナウィルス感染症に対してのワクチン開発
Developing a SARS-CoV-2 Vaccine at Warp Speed
Kevin P. O’Callaghan, MB, BCh, BAO1 Allison M. Blatz, MD1; Paul A. Offit, MD1,2
JAMA. 2020;324(5):437-438.
#1 ナノ粒子の脂質輸送隊に包埋化したmRNA（SARS-CoV-2 spike (S)タンパク質の受容体結合ドメインをコーディング） 体内で抗原（タンパク質）を産生する。ついで、このタンパク質に対しての交代産生を誘導する仕組み。mRNAは本来、DNAを鋳型として細胞内に産生される。次いで、mRNAを鋳型に1組3個のヌクレオチドを認識しアミノ酸が一個づつ結合しタンパク質鎖が産生される。
mRNAワクチンは新しい方法論である。医薬品として商業ベースで感染症を防ぐ事にまだ利用されていない。mRNAはDNAの翻訳と細胞質内でのタンパク質の産生を繋いでいる。病原体の抗原を暗号化したmRNAが人間の細胞へ輸送され、細胞内にて抗原を産生するために用いられることを前提としている。当該の病原体を生のままや、殺菌したりまたはサブユニットを導入することなしに免疫反応を導くユニークな方法である。しかし、mRNAは細胞外のリボヌクレアーゼに弱く速やかに分解される。mRNAを用いるには複雑な脂質輸送システムへ包含させることが課題となる。
#2 組み換え水疱性口内炎ウィルス（rVSV）をベクターにするー弱毒化された生ワクチンに類似。複製能力は保つ。死菌、サブユニットワクチンよりも強く免疫原性を保っている。但し、数回の注射やアジュバントを必要とする。ウィルスをベクターにするワクチンは弱毒化ワクチンよりも、ベクターウィルスの複製能力を利用し、標的とする病原体から抗原産生に関わる遺伝子を人の細胞へ運ぶ。この方法はエボラ出血熱のワクチン開発例である。
#3 複製能力を欠く組み換えアデノウィルスベクター。複製能力をもつrVSV-ベクターワクチンと比べ、複製能力のない猿のアデノウィルスベクターやヒトアデノウィルスタイプ26を使用している。両ベクター共に組み換えSARS-Co-V-2のスパイクタンパク質をヒト細胞へ運ぶ。mRNAワクチンと同様まだ商品化された例はない。臨床例への応用は動物の狂犬病のみである。
以上のワクチンについて (1)免疫能力がどの程度維持されるか？ (2) 集団感染をどの程度抑えるか限定的である。
補足：従来のワクチンの種別。
生ワクチン 病原体の毒性を弱める
不活化ワクチン 病原体の感染能力を消失させる
トキソイド 細菌の毒素を取り出す
Kevin P. O’Callaghan, MB, BCh, BAO1 Allison M. Blatz, MD1; Paul A. Offit, MD1,2
JAMA. 2020;324(5):437-438.
#1 ナノ粒子の脂質輸送隊に包埋化したmRNA（SARS-CoV-2 spike (S)タンパク質の受容体結合ドメインをコーディング） 体内で抗原（タンパク質）を産生する。ついで、このタンパク質に対しての交代産生を誘導する仕組み。mRNAは本来、DNAを鋳型として細胞内に産生される。次いで、mRNAを鋳型に1組3個のヌクレオチドを認識しアミノ酸が一個づつ結合しタンパク質鎖が産生される。
mRNAワクチンは新しい方法論である。医薬品として商業ベースで感染症を防ぐ事にまだ利用されていない。mRNAはDNAの翻訳と細胞質内でのタンパク質の産生を繋いでいる。病原体の抗原を暗号化したmRNAが人間の細胞へ輸送され、細胞内にて抗原を産生するために用いられることを前提としている。当該の病原体を生のままや、殺菌したりまたはサブユニットを導入することなしに免疫反応を導くユニークな方法である。しかし、mRNAは細胞外のリボヌクレアーゼに弱く速やかに分解される。mRNAを用いるには複雑な脂質輸送システムへ包含させることが課題となる。
#2 組み換え水疱性口内炎ウィルス（rVSV）をベクターにするー弱毒化された生ワクチンに類似。複製能力は保つ。死菌、サブユニットワクチンよりも強く免疫原性を保っている。但し、数回の注射やアジュバントを必要とする。ウィルスをベクターにするワクチンは弱毒化ワクチンよりも、ベクターウィルスの複製能力を利用し、標的とする病原体から抗原産生に関わる遺伝子を人の細胞へ運ぶ。この方法はエボラ出血熱のワクチン開発例である。
#3 複製能力を欠く組み換えアデノウィルスベクター。複製能力をもつrVSV-ベクターワクチンと比べ、複製能力のない猿のアデノウィルスベクターやヒトアデノウィルスタイプ26を使用している。両ベクター共に組み換えSARS-Co-V-2のスパイクタンパク質をヒト細胞へ運ぶ。mRNAワクチンと同様まだ商品化された例はない。臨床例への応用は動物の狂犬病のみである。
以上のワクチンについて (1)免疫能力がどの程度維持されるか？ (2) 集団感染をどの程度抑えるか限定的である。
補足：従来のワクチンの種別。
生ワクチン 病原体の毒性を弱める
不活化ワクチン 病原体の感染能力を消失させる
トキソイド 細菌の毒素を取り出す
新型コロナウィルス変異
Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus
Korber B et al. Cell July 02,2020
D614G変異ウィルスが増加した。ウィルスRNAの23403番目のヌクレオチドAdenineがGuanineに置換された。Aspartic acid(D)のコドンはGAU,GAC。Glycine(G)のコドンはGG*。アミノ末端から614番目のアミノ酸がAspartic acid(D)からGlycine(G)に置換された。D614ではスパイクタンパク質単量体の表面に局在し、T859との間に水素結合を形成する。G614では側鎖がなく水素結合が形成されない。主鎖の柔軟性が増し、単量体間の相互作用が変わる。N616の糖鎖化も調整する。
Pseudotyped virions（SARS-CoV-2のエンベロップタンパク質と水疱生口炎ウイルスを組み合わせた）が高力価であったこと、患者からの検体中のウィルス量が多い（PCR検査時のサイクル閾値が低下していた事）から感染性が増しているものと推測している。
ワクチン開発には3量体のスパイクタンパク質を標的としている。これはスパイクタンパク質が宿主細胞との結合、宿主細胞への侵入および中和抗体の結合に関わっているからと思われる。
Korber B et al. Cell July 02,2020
D614G変異ウィルスが増加した。ウィルスRNAの23403番目のヌクレオチドAdenineがGuanineに置換された。Aspartic acid(D)のコドンはGAU,GAC。Glycine(G)のコドンはGG*。アミノ末端から614番目のアミノ酸がAspartic acid(D)からGlycine(G)に置換された。D614ではスパイクタンパク質単量体の表面に局在し、T859との間に水素結合を形成する。G614では側鎖がなく水素結合が形成されない。主鎖の柔軟性が増し、単量体間の相互作用が変わる。N616の糖鎖化も調整する。
Pseudotyped virions（SARS-CoV-2のエンベロップタンパク質と水疱生口炎ウイルスを組み合わせた）が高力価であったこと、患者からの検体中のウィルス量が多い（PCR検査時のサイクル閾値が低下していた事）から感染性が増しているものと推測している。
ワクチン開発には3量体のスパイクタンパク質を標的としている。これはスパイクタンパク質が宿主細胞との結合、宿主細胞への侵入および中和抗体の結合に関わっているからと思われる。
新型コロナウィルス感染症
Genomic determinants of pathogenicity in SARS-CoV-2 and other human coronaviruses Proc Natl Acad Sci U S A 2020 Jun 30;117(26):15193-15199.
新型コロナウィルス(SARS-CoV-2) では① ヌクレオカプシドタンパク質に挿入される塩基性アミノ酸が多く、陽性荷電の増加がウィルスの増殖に関わると考慮される。② スパイクタンパク質に疎水性アミノ酸が挿入されること、Pro-Cysの挿入と新たなS-S結合の形成が受容体結合ドメインの構造変化をきたすことから、スパイク糖タンパク質と受容体であるアンジオテンシン転換酵素2との親和性が増す。このことが重症例を引き起こす高い病原性と関わっていると推測している。
新型コロナウィルス(SARS-CoV-2) では① ヌクレオカプシドタンパク質に挿入される塩基性アミノ酸が多く、陽性荷電の増加がウィルスの増殖に関わると考慮される。② スパイクタンパク質に疎水性アミノ酸が挿入されること、Pro-Cysの挿入と新たなS-S結合の形成が受容体結合ドメインの構造変化をきたすことから、スパイク糖タンパク質と受容体であるアンジオテンシン転換酵素2との親和性が増す。このことが重症例を引き起こす高い病原性と関わっていると推測している。
タグ：新型コロナウィルス感染症
